TOKSİK NEFROPATİ

TOKSİK NEFROPATİ

Tedavi ya da tanı amacı ile kullanılan ilaçların pek çoğunun ve birçok toksik maddenin vücuttan başlıca atılım yolu böbrek veya karaciğer veya ikisidir. Böbrek ve karaciğer aynı zamanda bitkisel ürünlerin de atılım yoludur. Bu nedenle ilaçların toksik etkilerine bağlı renal bozukluklara yani ilaçların renal yan etkilerine klinikte sıklıkla karşılaşılmaktadır. Bu yazıda önce toksik nefropatiden, daha sonra da kısaca bazı ilaç ve toksinlerden bahsedilecektir.

Nefrotoksisite ilacın veya toksinin dozuna, doz aralığına, veriliş şekline (intravenöz bolus, intravenöz infüzyon, oral…) ve süresine bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Ayrıca böbrek fonksiyonların bozuk olması, dehidratasyon ve birden fazla nefrotoksik maddenin bir arada kullanılması nefrotoksisitenin ortaya çıkmasını kolaylaştırmakta ve şiddetini arttırmaktadır. Nefrotoksisitenin önlenmesinde hidrasyon çok önemlidir.

Toksik nefropati farklı klinik tablolar oluşturabilir. Bazı maddeler doğrudan toksiktir, örneğin colistin, aminoglikozid, vankomisin kullanan hastalarda böbrek problemi sıklıkla görülür. Bazı yan etkiler ise herkeste görülmez, az sayıda hastada görülür. Bu duruma örnek olarak hipersensitivite reaksiyonlarına bağlı interstisiyel nefritler (penisilinler, sefalosporinler, rifampisin….) ve immünolojik mekanizmalarla (immün kompleks depolanması gibi) ortaya çıkan glomerüler hastalıklar verilebilir. Hipersensitivite reaksiyonlarına bağlı interstisiyel nefritler ve immünolojik mekanizmalarla ortaya çıkan glomerüler hastalıklar genellikle böbrek hastalarında yaygın kullanılan ilaçlarla olur. Ayrıca anjiotensin konverting (dönüştürücü) enzim inhibitörleri direkt toksik etkileri olmaksızın, diüretik kullanan hipovolemik hastalarda, iki taraflı renal arter darlığı bulunan veya soliter böbreğin arterinde (transplante böbrek gibi) darlık bulunan hastalarda hemodinamik olarak, glomerüler kapiller hidrostatik basıncı azaltarak akut böbrek hasarına (ABH) yol açabilirler. Aynı madde birden fazla mekanizma ile de toksik etki gösterebilir. Örnek olarak aminoglikozidler, hem hipopotasemiye yol açabilirler hem de akut tubüler nekroza neden olabilirler. Aşağıda ilaç yan etkisine bağlı görülebilecek böbrek sorunları özetlenmiştir.

Toksik nefropatinin klinikte görülen şekillleri

Akut böbrek hasarı

Prerenal azotemi

Akut tubüler nekroz

Akut interstisiyel nefrit

Akut obstrüksiyon (intrarenal)

Akut glomerülonefrit

Sıvı-elektrolit ve asit-baz dengesi bozuklukları

Hipopotasemi, Hiperpotasemi

Hiponatremi, hipovolemi

Nefrojenik diyabetes insipitus

Renal tubüler asidoz/Fanconi sendromu

Proteinüri

Nefrotik

Non nefrotik

Kronik böbrek hastalığı

Diğer

Vaskülit

Trombotik mikroanjiyopati

İlaç nefrotoksisiteleri çeşitli mekanizmalarla olabilmekte ve farklı ilaçlar nefronun farklı bölgelerinde daha belirgin toksisite gösterebilmektedirler. Örneğin siklosporin ve radyografik kontrast maddeler renal vazokonstriksiyonla renal kan akımını azaltırken, aminoglikozidler tipik olarak proksimal tübül epiteline, amfoterisin distal tübüllere toksik etki göstermekte, asiklovir ise intrarenal obstrüksiyona neden olmaktadır. Burada bahsedilen toksik etkilerin dozla ilişkili olduğunu bir kez daha hatırlatmak isterim. Pratik olarak yüksek dozda aminoglikozid kullanan herkeste akut böbrek hasarı olur, bu nedenle aminoglikozidler deney hayvanlarında akut böbrek hasarı oluşturmak için kullanılırlar. Doğrudan toksik olduğu bilinen ilaçları mümkünse kullanmamak gerekir. Eskiden bu ilaçların bazılarının alternatifi yoktu. Günümüzde alternatifleri veya yan etkileri azaltılmış formları mevcuttur.

Konunun önemini vurgulamak için bir kez daha yazmak istiyorum. Hipersensitivite reaksiyonlarına bağlı interstisiyel nefritler ve immünolojik mekanizmalarla ortaya çıkan glomerüler hastalıklar dozdan bağımsızdır. İlacı kullanan hastaların çok azında, çok düşük dozda bile görülür. Ne yazık ki çoğu kez ilacı kullanmadan yan etki olup olmayacağını anlamak mümkün değildir. Bu nedenle hasta öyküsü, ilaç öyküsü, ilaç yan etki yaptı ise yaptığı yan etkinin ne olduğunu anlamak çok önemlidir çünkü bu yan etkilerin ilaç yeniden kullanılırsa tekrarlama eğilimi vardır. Yan etkinin ne olduğunu anlamadan o ilaçtan vazgeçmek de doğru olmayabilir. Öyküsünde vankomisine bağlı akut böbrek hasarı bulunan bir hasta gerekirse vankomisini tekrar kullanabilir iken, ampisiline bağlı interstisiyel nefriti olan hasta ne olursa olsun bir daha ampisilin kullanmamalıdır. Böyle bir hastaya ampisilin vermek, penisilin allerjisi olan hastaya yeniden penisilin vermek gibidir. Böbrek yetmezliği olan hastaların çoğunda ampisilin doz ayarlaması olmaksınız kullanılabilir ama ampisiline bağlı interstisiyel nefrit öyküsü olan bir hastada ampisilin kesinlikle kullanılmamalıdır çünkü bu yan etki dozdan bağımsızıdr.

Böbrek sorunu olan hastalarda ilaç kullanmak da ayrı bir sorundur (Bakınız Böbrek yetmezliğinde ilaç kullanımı isimli konu). Yeni bir ilacın etkinliğinin incelendiği çalışmalarda genellikle böbrek yetmezliği olan hastalar çalışmaya alınmamaktadır. İlaçların prospektüsleri özellikle yeni ilaçlarda çoğu zaman yetersiz olmaktadır. Üretici firmalar böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırma yapmak yerine böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır ifadesini prospektüse yazmayı tercih edebilmektedir.Hatta böbrek yetmezliği olan hastaların tedavisinde kullanılan bazı ilaçların prospektüsünde bile böbrek yetmezliğinde kullanılması sakıncalıdır yazabilmektedir. Bu durumun klasik örneği anjiotensin konverting enzim inhibitörleri ve Anjiotensin II reseptör blokörleridir. Bu grup ilaçlardirekt toksik etkileri olmaksızın, diüretik kullanan hipovolemik hastalarda, iki taraflı renal arter stenozu bulunan veya soliter böbreğin arterinde (transplante böbrek gibi) darlık bulunan hastalarda hemodinamik olarak, glomerüler kapiller hidrostatik basıncı azaltarak böbrek fonksiyonlarını bozarlar. Öte yandan glomerüler kapiller hidrostatik basıncın azaltılması uygun kronik böbrek hastalarında tedavi yöntemlerinden birincisidir. Prospektüsü okuyan hastanın kafası haklı olarak kafası karışır. Bu durum aynı zamanda ‘Hastalık yoktur hasta vardır’ın da çok güzel bir örneğidir.

Nefrotoksik olduğu bilinen ilaçlar kullanıldığında hastaların risk faktörlerinin gözönünde bulundurulması, gerekirse serum ilaç düzeylerinin takibi (aminoglikozidler, siklosporin, vankomisin), doz ayarlamasının yapılması ve nefrotoksisiteyi azaltıcı tedbirlerin alınması (hidrasyon gibi) bu ilaçlara bağlı renal yan etkilerin görülmesini en aza indirecektir.

GÜNLÜK PRATİKTE TOKSİK NEFROPATİ

Bu bölümde yaygın kullanılan ve böbreğe yan etkisi bilinen, öngörülebilen maddeler hakkında pratik bilgiler verilecektir. Penisilin, kinolon, furosemide, sefalosporin gibi interstisiyel nefrit yapabilen yani önceden öngörülemeyen yan etkilere sahip ilaçlardan bahsedilmeyecektir.

AMİNOGLİKOZİDLER:Özellikle gram (-) bakterilerle olan infeksiyonların tedavisinde sık olarak kullanılan aminoglikozidler (gentamisin, amikasin, tobramisin, netilmisin, streptomisin) nefrotoksik akut böbrek hasarına yol açan ilaçların başında gelirler. Günümüzde alternatif ilaçların keşfi ile kullanımları azalmıştır ama hala kullanılması gereken durumlar vardır. Aminoglikozidler özel durumlar dışında parenteral olarak kullanılırlar ve vücutta metabolize olmadan böbrekten atılırlar. Renal kortekste plazmadan 5-10 kez daha yüksek konsantrasyonda bulunurlar. Toksik etkilerini proksimal tubüllerde gösterirler. Aminoglikozidler genellikle nonoligürik tipte akut böbrek hasarına yol açarlar yani erken tanı çoğu kez serum kreatinin düzeyinin takibi ile mümkündür ve toksisite sıklıkla tedavinin 7-10. günlerinde ortaya çıkmaya başlar. Akut böbrek hasarı dışında hipopotasemi, hipokalsemi, nefrojenik diyabetes insipitus, Fanconi sendromu (proksimal tübül hasarı sonucu renal glukozüri, fosfatüri, aminoasidüri) ve hipomagnezemi görülebilen diğer yan etkileridir. Nefrotoksisitenin yanısıra aminoglikozidlerin ciddi ototoksik etkileri de vardır.

Aminoglikozidlerle birlikte başka nefrotoksik ilaçların kullanılması (amfoterisin-B, radyokontrast maddeler), hastanın yaşının ileri olması, hipotansiyon, hipovolemi, asidoz, hipopotasemi ve renal fonksiyonların bozuk olması nefrotoksisite riskini ve şiddetini artıran faktörlerdir.

Aminoglikozidlere bağlı olarak gelişen akut böbrek hasarı genellikleilacın kesilmesi ile düzelir ancak renal fonksiyonların eski düzeyine dönmesi aylarca sürebilir.

VANKOMİSİN:Anti-stafilokoksik özelliği nedeniyle sık kullanılan bir antibiyotiktir. Günümüzde vankomisinin de alternatifleri vardır. Esas olarak böbrekten atılır. Kullanan hastalarda % 5-25 oranında (ilaca bağlı interstisiyel nefritte bu oran çok daha düşüktür) BUN ve serum kreatinin düzeyinde yükselmeye yol açabilir; ilacın kesilmesi ile böbrek fonksiyonları genellikle düzelir. Böbrek yetmezliği olanlarda serum seviyeleri fazla yükselebilir ve uzun süre yüksek kalabilir. Hafif derecede nefrotoksisitesinin yanısıra özellikle renal fonksiyonları bozuk olan hastalarda işitme kaybına da yol açabilir. Aminoglikozidlerle birlikte kullanıldığında tahmin edileceği gibi nefrotoksisite riski artmaktadır.

AMFOTERİSİN B:Parenteral olarak kullanılan bir antifungal ilaç olan amfoterisinin en önemli toksik etkisi böbrekleredir. Özellikle distal tubülleri etkilemektedir. Distal tubüle etkilerine bağlı olarak, potasyum kaybı sonucu hipopotasemiye, distal tip renal tübüler asidoza ve nefrojenik diyabetes insipitusa yol açmaktadır. Amfoterisin nefrotoksisitesi doza bağımlıdır. Amfoterisin tedavisi ile hipopotasemi, distal tip renal tubüler asidoz ve nefrojenik diyabetes insipitus dışında nonoligürik akut böbrek hasarı görülebilir. Günümüzde nefrotoksik yan etkisi azaltılmış formülü değiştirilmiş analogları vardır.

ASİKLOVİR:Sistemik ve genital herpes tedavisinde kullanılan bu antiviral ilacın çözünürlüğü sınırlıdır, bu nedenle böbrekten atılırken tubüllerde presipite olabilir ve intrarenal obstrüksiyona bağlı olarak akut böbrek hasarına yol açabilir. Asiklovir tedavisi verilen hastalarda intraluminal presipitasyonu ve akut böbrek hasarı gelişimini önlemek için hidrasyon önemlidir. Ayrıca intravenöz bolus tedavi yerine 1 saatlik intravenöz infüzyonla ilacın verilmesi nefrotoksisite riskini azaltabilir.

NON-STEROİD ANTİİNFLAMATUAR İLAÇLAR (NSAİİ): Yaygın olarak kullanılan bu gruptaki ilaçlara bağlı nefrotoksisite sıktır ve çeşitlidir. NSAİİ’la ilişkili olarak akut tubüler nekroz, akut interstisiyel nefrit, hiperpotasemi, hipertansiyon ve sodyum-sıvı retansiyonu görülebilir.

NSAİİ’a bağlı akut böbrek hasarı bu ilaçların böbrekleri koruyucu rolü olan vazodilatör prostaglandinlerin (PGE₂) sentezini inhibe etmeleri ile ilişkilidir. Vazodilatör prostaglandinler koruyucu etkisi özellikle renal iskemi (hipoperfüzyon) durumunda belirgindir.

Bu nedenle, renin sekresyonunun yüksek olduğu hipovolemi, konjestif kalp yetmezliği, siroz ve nefrotik sendromlu hastalar NSAİİ’a bağlı akut böbrek hasarı gelişmesi bakımından risk altındadırlar. NSAİİ’a bağlı olarak gelişen akut böbrek hasarı oligürik ya da nonoligürik olabilir ve genellikle ilacın kesilmesi ile düzelir.

NSAİİ’a bağlı, idiyosenkrotik olarakakut interstisiyel nefrit ve minimal change (değişiklik) hastalığına benzer şekilde nefrotik sendrom da görülebilmektedir. Diğer ilaçlara bağlı akut interstisiyel nefritte proteinüri genellikle nonnefrotik iken NSAİİ kullanımında nefrotik sınırlardadır. Bu tip reaksiyonlar genellikle ilacın kesilmesi ile düzelmektedir. Nefrotik sınırlarda proteinüri yapan diğer bir ilaç da interferondur.

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, renin-aldosteron sekresyonunu inhibe edebileceğinden, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperpotasemiye neden olabilir. Prostaglandin inhibisyonu sonucu NSAİİ kullanan hastalarda diüretiklere karşı direnç de görülebilir. NSAİİ hafif sodyum ve sıvı birikimine de neden olabilirler. Uzun süre kullanıldıklarında bütün NSAİİ renal medüllada iskemi sonucunda renal papilla nekrozuna neden olabilirler. Görüldüğü gibi NSAİİ değişik mekanizmalarla böbrek sorunlarına neden olmaktadır. Bu sorunlar genellikle geri dönüşebilir olmakla birlikte tedavi maliyetini yükseltebilir, morbidite ve mortaliteyi arttırabilir.

ANALJEZİK NEFROPATİSİ: Uzun süreli olarak analjezik preparatlarının kullanılması (toplam 3 kg üzerinde, örneğin 500 mg’lık bir parasetamolden 6000 tablet) renal papilla nekrozuna, kronik tübülointerstisiyel nefrite ve son dönem böbrek yetmezliğine neden olabilmektedir. Tek analjezik içeren preparatlarla bu durum daha az görülmektedir. Bazen ilk bulgu renal papilla nekrozu, obstrüksiyon veya ürosepsis olabilir. Hastalarda genellikle eşlik eden bir takım psikiyatrik sorunlar vardır ve bayanlarda erkeklere göre 5-7 kez daha sık görülür. Kronik böbrek hastalığı sinsi bir şekilde gelişir, proteinüri, hipertansiyon ve idrarı konsantre etme yeteneğinin bozulmasına bağlı noktüri görülebilir. Böbrek sorununun farkedilmesinden sonra analjezik alımının kesilmesi halinde böbrek fonksiyonlarda stabilleşme, hatta bir miktar düzelme olabilir. Bilinen spesifik bir tedavisi yoktur. Gereksiz analjezik kullanımından kaçınılmalıdır.

RADYOGRAFİK KONTRAST MADDE: Radyolojik tetkik amacı ile intravasküler yolla (intravenöz piyelografi, bilgisayarlı tomografi, anjiyografi gibi) yaygın olarak kullanılan bu iyotlu ilaçlara bağlı nefrotoksisite sık görülmektedir. Kontrast maddelere bağlı nefrotoksisiteyi azaltmak için noniyonik, düşük ozmolariteli kontrast maddeler geliştirilmiştir. Bazı faktörler kontrast maddeye bağlı nefrotoksisite riskini artırmaktadır. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalar en riskli grubu oluşturmaktadır, diyabetes mellitus, hipovolemi, kalp yetmezliği, siroz, multipl myeloma, 60’tan yukarı yaş ve diğer nefrotoksik ilaçların birlikte kullanımı diğer risk faktörleridir. Serum kreatinini 5 mg/dl üzerinde olan diyabetik hastalarda kontrast maddeye bağlı akut böbrek hasarı gelişme riski çok yüksektir.

Kontrast maddelere bağlı akut böbrek hasarı genellikle nonoligürik ve geri dönüşür özelliktedir, ancak bazen oligürik ya da kalıcı olabilir.

Kontrast maddelere bağlı nefrotoksisitenin spesifik tedavisi yoktur bu nedenle gelişimini önlemek büyük önem taşır. Kontrast maddelere bağlı nefrotoksisiteden kaçınmak için riskli hastalarda çok zorunlu olmadıkça bu ilaçların kullanılmaması (günümüzde alternatif tanı yöntemi seçenekleri artmıştır), kullanılacaksa hastanın iyi bir şekilde hidrasyonun sağlanması gereklidir. Nonsteroidal antinflamatuar ilaç kullanımından kaçınılmalıdır. Son yıllarda popüler olan ilaçlardan biri de asetilsisteindir, özellikle böbrek yetmezliği olanlarda günde 2 kez 600-1200 mg asetilsistein kullanılabilir.

Bu kontrast maddenin gastrointestinal sistemi değerlendirmek amacı ile oral veya rektal kullanılmasının böbrekler üzerine doğrudan olumsuz bir etkisi yoktur.

Not:Bu bölümde bahsedilen kontrast madde manyetik rezonans görüntülemede kullanılan Gadoliniumdan farklıdır. Manyetik rezonans görüntülemede kullanılan Gadoliniumabağlı nefrotoksisite nadir ve çoğu kez de önemsizdir ama sistemik yan etkiler izlenebilir.

Bu ilaçların listesi uzatılabilir ama ilgilenenler ilgili kaynaklardan ulaşabilir. Bazı nefrotoksik ilaçlar/maddeler/durumları özetleyip bu konuyu bitirmek istiyorum.

Bazı nefrotoksik ilaçlar/maddeler/durumlar

Kemoterapötik ilaçlar:Cisplatin, methotreksat, mitramisin, siklofosfamid, vinkristin

Siklosporin, takrolimus

Lityum

Ağır metaller

Altın

Radyasyon nefriti

Diğer maddeler: Etilen glikol (antifrizde bulunur)

Colistin

Böbrek ilaç ve diğer maddelere bağlı yan etkilerin sık görüldüğü organlardan birisidir. Bu yan etkiler çok çeşitlidir, hafif bozukluktan diyaliz gerektiren kalıcı kronik böbrek hasarına kadar değişkenlik gösterebilir. Bu yan etkilerin çoğu önlenebilir, hidrasyon önemlidir. Günümüzde nefrotoksik olduğu bilinen ilaçların alternatifi çoktur. En önemlisi gereksiz ilaç kullanımının önüne geçmektir.

KAYNAKLAR

1.Feehaly J, Floege J, Tonelli M, Johnson RJ. Comprehensive Clinical Nephrology. Elsevier Limited, China, 2019.

2.www.uptodate.com

3.Akpolat T, Utaş C, Süleymanlar G. Nefroloji El Kitabı. Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul: 2007.

4.Perazella MA. Toxic nephropathies: core curriculum 2010. Am J Kidney Dis 2010; 55:399-409.

Online Nefroloji Kitabının diğer konularına ulaşmak için tıklayın.

Öğrenciler ve konuya ilgi duyan yardımcı sağlık personeli için önerdiğim diğer kaynaklara ulaşmak için tıklayın.

Doktorlar için önerdiğim diğer kaynaklara ulaşmak için tıklayın.

Öğrencilere özel not: Hasta hekim ilişkisinde empati çok önemlidir. Empati hastanın ne yaşadığını hissederek başlar. Böbrek hastalıklarını hasta gözüyle öğrenmek için sizlere Hasta Böbrekler kitabımı öneririm. Kitaba ulaşmak için tıklayın.

Diğer kitaplarıma geçmek için tıklayın.

Web sayfamdaki diğer bölümlere ulaşmak için tıklayın.

NOT:

Bu sayfa öğrenciler, doktorlar ve konuya ilgi duyan sağlık personeli içindir.

Burada okuduklarınız genel bilgilerdir, her hastanın tedavisi farklıdır, HASTALIK YOKTUR HASTA VARDIR

Bilimsel amaçlarla kaynak göstererek alıntı yapılabilir

Daha ayrıntılı bilgi için: www.tekinakpolat.com